发布时间： 2022-06-10 10:16:09 以免疫治疗为代表的创新治疗方案重塑了肺癌诊疗格局，给越来越多肺癌患者带来了全新希望。国产免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗作为免疫治疗时代的代表药物，在肺癌领域广泛布局，彰显了硬核实力，为患者带来了切实获益。本报特邀中国医学科学院肿瘤医院周生余教授，总结30余年来肺癌诊疗变化，解读免疫治疗循证证据，畅谈未来肺癌诊疗探索之路。本文整理访谈精粹，以飨读者。
周生余 教授
主任医师，肿瘤学博士
中国医学科学院肿瘤医院
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会副主任委员
北京整合医学学会血液肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国医药教育协会转化医学专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会国际教育培训分会常委
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常委
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会常委
北京肿瘤病理精准诊断淋巴造血分会常委
北京肿瘤防治研究会肿瘤微环境分委会常委
见证肺癌诊疗发展30年，
从步履维艰到“靶免齐飞”
肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，已造成了我国乃至全球沉重的医疗负担。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比85%，但我国NSCLC患者5年生存率仅约15%，临床诊疗水平亟待进一步提高。
自上世纪90年代从事肿瘤诊疗工作至今，周生余教授已有30余年从业经历，对于肿瘤诊疗的发展感受颇深。最初非选择性化疗时代治疗策略有限，仅有外科手术、放疗、化疗，从内科角度而言，可选用的药物屈指可数，肿瘤诊疗举步维艰。随后，靶向治疗时代为驱动基因阳性患者带来了希望之光，晚期患者的5年生存率也已超35%。免疫治疗时代紧随其后，免疫或免疫+方案改善了驱动基因阴性NSCLC患者的生存，尤其是PD-L1阳性患者，5年生存率已达30%以上。
回顾近30余年的肺癌诊疗发展史，从病理组织学、基因诊断学的精准分类，到“靶免齐飞”的格局，形成了化疗、靶向治疗、免疫治疗的肺癌治疗“三驾马车”，实现了慢病化的肺癌全程管理，丰富的策略选择为肺癌患者带来了最前沿、最科学和最精准的治疗。
临床研究突飞猛进，
中国智慧带来全球获益
恶性肿瘤治疗的发展与临床研究的进展息息相关。肺癌的临床研究位居前茅，既为治疗选择提供了明确的循证医学证据，也为研发药物和患者之间架起了一座桥梁，使不同分型、不同分期的患者均有药物选择并得到更大获益。希望随着临床研究的不断发展，真正实现每例患者均有药可医，从而延长生存期，改善生活质量。
在药物研发的浪潮下，民族企业已树立了以患者为中心的研发理念，在肺癌领域开展了诸多开创性的研发工作。通过科学的临床研究，取得了充分的循证证据，继而被纳入相应的指南推荐，为我国肺癌患者带来了临床获益。未来仍需各方共同努力，进一步推动创新性的临床研究设计，在世界舞台发出“中国好声音”，全面提升我国乃至全世界的肺癌诊疗水平。
中国医学科学院肿瘤医院是国内最早的国家抗肿瘤新药临床试验基地之一，也是国内最大的肿瘤临床研究中心之一，引领了我国抗肿瘤新药研究的发展。医院在肺癌领域也开展了诸多研究，覆盖化疗、靶向治疗、免疫治疗药物。在孙燕院士、石远凯教授、王洁教授等专家的带领下，医院肿瘤领域的药物研发工作开展得如火如荼，并获得了如国家科学技术进步奖等诸多荣誉。
以患者为中心是临床研究的宗旨。首先，目前的临床研究具有严格藏灵骨泰的获批流程，往往能够使患者获益。其次，临床试验的设计非常重要，需要多学科专家共同参与，比如统计学上的合理性，可能影响到研究的成败；也要在GCP的指导下开展研究，以保证临床研究的科学性、伦理性、真实性和可行性。最后，创新精神不可或缺，并要具备研究转化临床的思维，尽量通过研究找准目标人群，在验证有效性的同时关注安全性。
结构决定功能，
国药替雷利珠单抗成果丰硕
在肺癌领域尤其是NSCLC中，开展了众多免疫治疗研究，改变了临床实践。作为国产原研免疫药物的典型代表，替雷利珠单抗具有独特的分子结构，在NSCLC领域全线布局，硕果累累。
结构决定功能，首先，替雷利珠单抗的Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效；其次，其抗体Fab段与PD-1结合位点面大，更能彻底阻断PD-1与PD-L1结合，且PD-1上解离的速率慢，与PD-1的亲和力更高。研究证实，替雷利珠单抗的IC50、EC50值达到同类药物最低范围，炎性因子释放强，促进T细胞活化，抗肿瘤活性强。
NSCLC临床研究方面，第一，RATIONALE 307研究探索了替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较化疗组疾病进展（PD）风险显著降低52%，中位无进展生存期（mPFS）延长至7.6个月，客观缓解率（ORR）也高达75%。RATIONALE 304为一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，相较于化疗组，替雷利珠单抗联合化疗组PD风险显著降低44%（研究者评估），mPFS延长至9.7个月，ORR达57.4%，较化疗提升55%，中位缓解持续时间（DoR）较化疗组提升42%。此外，比较替雷利珠单抗联合化疗和化疗一线治疗广泛期SCLC的RATIONALE 312研究也正在积极开展。
第二，替雷利珠单抗在二/三线治疗的研究也取得佳绩。RATIONALE 藏灵骨泰正品旗舰店 303研究发现，替雷利珠单抗单药治疗晚期二/三线NSCLC的中位总生存期（OS）达17.2个月，较化疗组显著降低死亡风险36%；mPFS达4.1个月，显著降低PD风险36%，缓解患者比例提升至化疗组的3倍以上，中位DoR提升至化疗组的2倍以上。
第三，替雷利珠单抗在NSCLC的围手术期治疗这一热点领域也未缺席。RATIONALE 315即替雷利珠单抗联合化疗对照化疗用于NSCLC围术期（新辅助/辅助）的研究，主要终点为独立中心病理实验室盲审评估的主要病理缓解率（MPR）、独立盲态中心审阅评估的无事件生存期（EFS）。非常期待后续的研究能再下一城，使得不同分型、不同分期的肺癌患者均能获得国产优秀药物替雷利珠单抗带来的生存获益。
兼顾疗效及安全性，
实现免疫治疗最大获益
免疫治疗落地实践，首先要严格遵循相关指南推荐和循证医学证据，使得患者在规范化治疗体系的指导下取得最大获益。其次，根据患者的具体病情比如基础疾病、体质特点、实验室和影像学检查等，进行综合分析，做到个体化诊疗。再次，患者的风险评估和基础评估也很重要，密切关注患者的不良反应，保持良好的医患沟通，这亦有利于提高患者的依从性。免疫治疗通常需要持续1~2年，不良反应的出现可早亦可晚，需要全程管理做到早发现、早诊断、早治疗，最大程度降低不良反应对患者生命安全的威胁。最后，不同免疫药物的不良反应疾病谱也存在差异，因而要了解每个药物的特点，尤其注意免疫相关的肺炎、心肌炎、肝炎、垂体炎等。综上而言，免疫治疗确实是一种非常有利的武器，在使用的同时也打破了患者机体内的免疫平衡，所以临床医生一定要重视免疫相关的不良反应，令患者获得既有效又安全的治疗。
免疫治疗在不同人群的获益可能有所差异。第一，通过生物标志物筛选获益人群，实现更精准的免疫治疗。目前这方面的研究还在探索中，已有的研究结果显示，对于PD-L1高表达人群，可能免疫单药就能够取得良好疗效；而对于PD-L1低表达人群，免疫联合治疗也能够达到良好效果。此外，基因、免疫微环境等诸多因素都可能对免疫治疗疗效产生影响，生物标志物仍有未知的探索空间。第藏灵骨泰功效二，免疫联合化疗、放疗、靶向治疗等丰富的免疫+治疗方案有望完善联合治疗策略，扩大免疫治疗获益人群。免疫联合化疗方案已在多项研究中取得了阶段性成果，免疫联合靶向方案仍需深入探索。
肺癌诊疗任重道远，
期待更多研究开花结果
未来，在肺癌的诊疗方面还需在以下两方面聚力。诊断方面，精准诊断是精准治疗的重要前提。此外，无创液体活检也是目前的探索热点，如果这种新型诊断方法能够落地临床，即可实现患者更小的损伤，更好的就医体验。
治疗方面，首先，除开展针对限定人群的临床研究，周生余教授更期待真实世界研究的广泛开展，进而弥补临床研究缺失人群的相关数据，比如高龄患者、脑转移患者等。第二，关于新辅助联合治疗方案的探索是重要的方向，由于DFS和EFS的时间过长，寻找OS的替代终点亦是需要努力的方向。第三，小细胞肺癌（SCLC）异质性高，其治疗需要总结既往研究失败经验，探索合理的包括脑转移、肝转移人群不同的治疗策略。第四，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，在迭代EGFR-TKI耐药后，如何将患者肿瘤从“冷肿瘤”转向“热肿瘤”，进而提升免疫治疗反应，探索免疫联合靶向+化疗对于EGFR-TKI治疗失败的NSCLC后线治疗价值，分析联合治疗机制，精准定位治疗时机，期待更多临床研究开花结果，为免疫+治疗策略提供更多依据。
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