间充质干细胞治疗神经系统疾病的应用

　　神经系统疾病是指发生于中枢神经系统或周围神经系统的以感觉、意识、运动等障碍为主藏灵骨泰品质保证要表现的疾病。包括帕金森病、阿尔茨海默病、卒中、肌萎缩性侧索硬化症（渐冻症）、多发性硬化症、亨廷顿病、小脑萎缩、脊髓损伤、外伤性脑损伤等。

　　人体的中枢神经系统在损伤后或退行性病变后，自我修复能力是有限的，有学者认为是脑部诱导神经干细胞增殖并向神经元分化的力量太弱所致。

　　近年来，基于脐带间充质干细胞（UC-MSC）的细胞替代治疗已成为神经修复的研究热点之一。

　　脐带间充质干细胞（UC-MSCs）是一种存在于新生儿脐带组织中的多功能干细胞，可以在特定条件下持续增殖并分化成一种或多种细胞类型。

　　人脐带间充质干细胞 （UC-MSCs）具有非侵入性获得特性和低免疫原性特点，使其在临床应用中具有独特优势。

　　间充质干细胞治疗的方式：目前干细胞治疗中枢神经系统疾病的主要方式有：脑立体定位注射、鞘内注射、外周血管输注、腹腔注射等。

　　间充质干细胞治疗神经系统疾病的机制

　　UC-MSC在中枢神经系统疾病中发挥治疗作用主要与以下几种机制有关：

　　细胞替代作用：未分化的UC-MSC在进入人体后可定植在病变区域，部分分化为神经样细胞替代已经衰老或死亡的原有神经细胞。 也可将UC-MSC在体外定向诱导分化为特定疾病所缺失的细胞类型再用于细胞替代。

　　内分泌作用：UC-MSC在未分化的状态下，即能表达一些营养因子， 如血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子、神经营养素3等。 在移植入体内后，这些因子可持续表达，一方面改善局部脑内微环境，修复损伤的病灶，另一方面启动内源性神经干细胞的激活与分化，促进神经元的存活与再生，从而发挥神经修复作用。

　　免疫调节和抗炎作用：UC-MSC可调节淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等，抑制局部炎性反应，减轻炎症损伤，来发挥免疫调节和抗炎作用。

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　　作为基因载体：UC-MSC可作为基因表达载体，移植后除细胞替代作用，还可持续表达某些基因起治疗作用。

　　对2011-2021年UC-MSCs在神经退行性疾病（NS）中的应用进行回顾总结，以期为合理开展UC-MSCs临床应用提供参考。

　　间充质干细胞治疗神经系统疾病的应用

　　间充质干细胞与帕金森病（PD）：PD是常见的老年神经退行性疾病之一，其主要病理变化为中脑黑质区的多巴胺能神经元进行性变性、缺失，脑内多巴胺能神经递质分泌不足，病情会随着年龄增加逐渐恶化。

　　目前国内已有机构开展将UC-MSC应用于临床治疗PD患者的工作，并发现接受移植后的患者PD综合评分量表分值降低，部分临床症状如静止性震颤、运动迟缓等得到了一定程度的改善，但远期疗效有待进一步观察 。

　　间充质干细胞与阿尔茨海默病（AD） ：AD是一种发生于老年期的以进行性认知和记忆功能障碍为主的中枢神经系统退行性疾病，可能与胆碱能神经元的丧失有关。

　　2021年5月6月，美国生物制药公司Longeveron公司宣布：在一期临床试验中，与服用安慰剂的患者相比，间充质干细胞疗法（Lomecel-B）能够减缓轻度阿尔茨海默病患者的疾病进展，包括减缓认知下降和日常生活能力丧失。

　　间充质干细胞与脑缺血损伤：缺血引起的脑损伤会导致严重的脑功能缺陷，UC-MSC移植为治疗脑缺血损伤提供了新思路。报道认为，UC-MSC对缺血性脑损伤疗效显著。

　　国内已有相关机构开展了UC-MSC治疗脑梗死的临床研究，有研究指出鞘内注射联合静脉滴注给予UC-MSC对治疗脑梗死后运动功能障碍疗效明显。

　　间充质干细胞与多发性硬化症（ＭＳ）：是一种中枢神经脱髓鞘疾病。藏灵骨泰

　　LinBin团队在一项探讨UC-MSCs治疗MS安全性和可行性为期1年的研究中纳入20例MS患者，在治疗前、治疗后1个月和1年时进行疗效评估。

　　治疗后1个月患者症状改善最为显著，EDSS评分及膀胱、肠和性功能障碍、非惯用手平均得分、步行时间等都有积极改变，生活质量得以提高，有受试者出现头痛或疲劳等不良反应，但无严重不良事件报告。

　　间充质干细胞与肌萎缩性侧索硬化症（渐冻症ALS）：ALS是一种罕见的、致命的神经退行性疾病。自1994年以来，未有新药物被注册用于该病治疗。

　　在过去几年里，干细胞／基质细胞疗法被提出用于ALS治疗。Baka研究团队评估了ALS患者鞘内给予MSCs对疾病进展和生存情况的影响，所有患者每2个月接受３次MSCs鞘内注射，剂量为30×10^7细胞，生存时间随访至2020年3月。

　　患者中位生存时间增加了2倍；67例患者中，31.3%患者疾病进展率降低，49.3%无变化，19.4％增加；未观察到严重不良反应。该研究证实了干细胞疗法治疗ALS的安全有效性。

　　问题与展望

　　间充质干细胞治疗技术在全世界发展日新月异，而老年人在中枢神经系统损伤后自身修复能力有限，细胞替代治疗已成为目前治疗神经系统疾病的重点研究领域。

　　目前学界有较多动物模型实验报道肯定了UC-MSC对神经系统疾病的疗效，但将其应用于临床治疗老年中枢神经系统疾病还有很多问题需要解决，如明确移植适应症、禁忌症、并发症、时间窗、远期疗效和安全性以及完善相关法律和行业规范等。

　　尽管目前间充质干细胞疗法在临床应用中还处于起步阶段，但我们坚信随着研究进一步深入，间充质干细胞在治疗神经系统疾病领域必将展现广阔前景。